Dans le paysage en constante évolution des traitements contre le cancer, la précision est devenue primordiale. Les molécules ciblées, ciblant des récepteurs spécifiques surexprimés dans les cellules tumorales, ont remodelé les stratégies thérapeutiques. Cependant, la prochaine frontière s’étend au-delà de la simple précision : elle appelle une fusion du diagnostic et du traitement. Entrez dans le théranostic, une approche révolutionnaire qui associe la puissance de molécules ciblées à des outils de diagnostic.
C’est l’idée intrigante qui se cache derrière les médicaments théranostiques. Un médicament anticancéreux ciblé existant est marqué avec un radionucléide, qui est ensuite délivré directement aux cellules tumorales. Le médicament est souvent un produit biologique, tel qu’un anticorps, mais en réalité, toute autre forme de médicament anticancéreux ciblé pourrait être utilisée, comme de petites molécules, des peptides, des nanoparticules et des fragments d’anticorps, à condition qu’il soit possible de fixer le radionucléide dans certains chemin. En plus de tuer les cellules cancéreuses, certains radionucléides sont utilisés comme traceurs en imagerie nucléaire, comme la SPECT (tomographie par émission de photons uniques) et la TEP (tomographie par émission de positons). Cela permet de visualiser, de suivre et de surveiller les lésions cancéreuses.
L’iode, le premier théranostique
Bien que l’idée d’utiliser des radionucléides ciblés comme médicaments soit loin d’être nouvelle – elle remonte aux années 1940 avec l’utilisation de l’iode radioactif pour traiter les affections thyroïdiennes – le succès de Lutathera® a donné un véritable élan à ce domaine. Mais il ne s’agit pas d’un chemin simple vers le marché, et un ensemble complet de développement sera nécessaire pour les régulateurs.
Lutathera® a été approuvé en 2017 pour traiter les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP-NET) positives aux récepteurs de la somatostatine. Il associe le radionucléide 177Lu à l’agoniste des récepteurs de la somatostatine, la tyrosine octotréotate, par l’intermédiaire du chélateur bifonctionnel DOTA. Lutathera® a été commercialisé par Advanced Accelerator Applications, qui a ensuite été acquise par Novartis. La société suisse a également racheté une autre startup dans le domaine, Endocyte, qui a développé un autre radiopharmaceutique ciblé marqué au lutétium, Pluvicto®, pour traiter le cancer de la prostate. Il a déjà été approuvé en un temps record par rapport aux normes réglementaires cliniques en vigueur dans ce domaine.
Le secteur biotechnologique a reconnu l’énorme potentiel du théranostic, et divers autres produits potentiels sont actuellement en cours de développement.
Réorienter votre médicament contre le cancer vers le meilleur candidat théranostique
Le choix d’un médicament de ciblage approprié est bien entendu important. Idéalement, il a une affinité avec les récepteurs membranaires surexprimés des cellules tumorales ou avec des marqueurs immunogènes produits dans le microenvironnement de la lésion cancéreuse, réduisant ainsi le risque d’absorption aléatoire ailleurs dans le corps. Un chélateur bifonctionnel est ajouté au produit biologique choisi pour « mettre en cage » le radionucléide, c’est-à-dire former une liaison entre le radionucléide et le médicament. La stabilité entre le radionucléide et le chélateur bifonctionnel est essentielle puisque l’énergie libérée lors de la désintégration du radionucléide peut rompre la liaison, lui permettant ainsi de s’échapper très facilement.
Étant donné que le radionucléide est le médicament thérapeutique, la dose de médicament biologique de ciblage requise est bien inférieure à celle utilisée seule à des fins thérapeutiques. Il n’est pas rare que la dose soit 100, voire 1 000 fois inférieure. Cela signifie qu’il est peu probable que les effets secondaires du médicament lui-même soient un problème, car la dose est si faible. Par ailleurs, une grande partie du travail préclinique, y compris les études toxicologiques, aura déjà été réalisée pour cette partie du théranostic. Toutefois, des études de développement seront certainement nécessaires du point de vue radiopharmaceutique. L’effet du radionucléide, tel qu’il est lié au médicament, peut modifier les propriétés du produit biologique, y compris la pharmacocinétique et la biodistribution. Il est également impératif de prouver l’efficacité du traitement lors du développement du nouveau radiopharmaceutique thérapeutique.
Les effets de la radioactivité lors de la circulation et de l’élimination devront également être évalués. Une petite molécule ciblant le médicament est susceptible d’être excrétée par les voies urinaires, avec une forte absorption dans les reins, ce qui peut s’avérer problématique. Un anticorps, quant à lui, est plus susceptible d’avoir une circulation prolongée dans la circulation sanguine, ce qui peut avoir des effets sur la moelle osseuse ou des problèmes hématopoïétiques. Il est donc important de réaliser des études de dosimétrie pour évaluer la radiotoxicité dans les organes sains en fonction de la durée pendant laquelle elle circulera ou restera dans l’organisme.
La logistique est une autre considération clé
Les radionucléides auront des demi-vies relativement courtes ; c’est-à-dire pour le lutétium-177, c’est 6,6 jours. Cela signifie que les produits radiopharmaceutiques ne peuvent pas être fabriqués et stockés en vrac. La partie ciblage peut bien entendu être créée à l’avance, mais le radionucléide devra être incorporé peu de temps avant l’administration. Heureusement, les sites cliniques de cancérologie disposent généralement de laboratoires de médecine nucléaire sur place où le radionucléide peut être rendu disponible par un générateur (Ga-68) ou produit sur place via un cyclotron (F-18). Ceux-ci peuvent ensuite être incorporés au complexe médicament-chélatant préfabriqué au sein du laboratoire, peu de temps avant l’administration. Pour les radionucléides à vie plus longue (Lu-177), une production centralisée dans des CDMO spécialisés est préférable, où la production du produit radiopharmaceutique final est également effectuée sur demande en utilisant des solutions logistiques établies.
De nombreuses variables devront être prises en compte dans le cadre de la réglementation non clinique, comme certaines sont mentionnées ci-dessus. Et, en tant que domaine émergent, les régulateurs apprennent également. Mais avec un nombre considérable de produits en développement et une efficacité déjà prouvée pour un certain nombre de produits radiopharmaceutiques, les promesses de ce domaine sont claires, à condition que le développement soit effectué avec soin et que la logistique de fabrication soit prise en compte au plus haut niveau. début.
Oncodesign Services a établi une alliance stratégique avec Covalab, CheMatech et ABX-CRO le DRIVE-MRT pour fournir un soutien et appliquer leur expertise dans la rationalisation, la conception et l’optimisation d’agents radiopharmaceutiques ciblés. Notre objectif est de concevoir et de réaliser une IND complète permettant des packages précliniques dans le domaine de la radiothérapie moléculaire (MRT). En savoir plus sur DRIVE-MRT.
A propos de l’auteur
Cet article de blog a été rédigé par le Dr Eftychia Koumarianou, responsable du département Pharmaco-Imagerie et Radiothérapie Moléculaire chez Oncodesign Services. Dans son rôle actuel, Eftychia accompagne les entreprises pharmaceutiques qui souhaitent se lancer dans le domaine du théranostic.
