Liants covalents réversibles et potentiel des benzoxaboroles
Historiquement, l’industrie pharmaceutique a largement essayé d’éviter les médicaments qui forment des liaisons covalentes avec leurs cibles. L’idée était que les risques d’effets non ciblés étaient trop importants : si le médicament se lie de manière irréversible au mauvais endroit, les éventuels effets secondaires pourraient affecter le patient à long terme. Mais la mentalité a changé, avec plusieurs médicaments qui se lient de manière covalente déjà sur le marché, notamment l’ibrutinib d’Abbvie et l’osimertinib d’AstraZeneca. Ces deux médicaments génèrent des ventes annuelles de plusieurs milliards.
Si cette crainte d’une liaison covalente peut être surmontée, il existe alors un énorme potentiel pour atteindre des cibles que l’on croyait auparavant non médicamentables. Un bon exemple ici est le sotorasib d’Amgen, qui inhibe le KRAS (G12C), qui s’était auparavant révélé résistant à de nombreuses années d’efforts de découverte de médicaments.
Qu’est-ce qu’un liant covalent pourrait-il cibler d’autre ? Et quelles nouvelles technologies pourraient élargir la gamme de cibles disponibles pour les médicaments covalents ?
L’idée derrière un liant covalent est de former une liaison covalente entre l’un des acides aminés d’une protéine et une petite molécule possédant un groupe réactif approprié. Si cet acide aminé est présent au niveau de la cible, la formation de cette liaison avec le médicament devrait pouvoir arrêter son activité. L’efficacité peut être meilleure, des doses plus faibles pourraient être possibles et, comme moins de doses seront probablement nécessaires, l’observance du patient pourrait bien s’améliorer.
Jusqu’à présent, la plupart des efforts de recherche sur les médicaments covalents se sont concentrés sur la liaison à l’acide aminé cystéine dans une protéine cible, car elle contient un groupe thiol particulièrement réactif. Mais ce n’est pas le seul acide aminé qui pourrait être ciblé par un liant covalent : plusieurs autres acides aminés contiennent des atomes d’azote ou d’oxygène qui pourraient être utilisés pour former des liaisons avec une molécule médicamenteuse.
Comment ces atomes hétéroatomes pourraient-ils être ciblés ? Une idée consiste à utiliser des médicaments contenant du bore, car celui-ci peut former des liaisons covalentes réversibles avec l’oxygène nucléophile de la sérine, par exemple.
Le bore peut sembler un choix exotique, mais une poignée de médicaments contenant du bore sont déjà sur le marché. Il s’agit notamment du crisaborole de Pfizer, utilisé pour traiter l’eczéma, et du tavaborole, un médicament antifongique ; deux traitements contre le cancer de Takeda, le bortézomib et l’ixazomib ; et le vaborbactam de Melinta Therapeutics, qui empêche la dégradation des médicaments bêta-lactamines avant qu’ils puissent avoir un effet antibactérien.
Les molécules basées sur le fragment benzoxaborole sont particulièrement intéressantes en tant que médicaments potentiels. Ceux-ci contiennent un ester boronique dans un cycle tendu à cinq chaînons, ce qui augmente son acidité de Lewis. Ce groupe contenant du bore se lie d’abord au groupe hydroxyle dans un résidu sérine, et le complexe stabilisé résultant peut former une interaction ionique ou une liaison hydrogène avec des résidus lysine ou tyrosine adjacents.
Le groupe benzoxaborole est également relativement stable. Les molécules qui les contiennent ont généralement une bonne solubilité et perméabilité, deux propriétés très avantageuses dans un médicament. Ils ont également tendance à être métaboliquement stables, ce qui réduit les risques que le médicament soit décomposé dans l’organisme avant d’atteindre sa cible.
Chez Oncodesign Services, nous avons reconnu les avantages potentiels du groupe des benzoxaboroles et nos chimistes ont conçu et synthétisé une bibliothèque de benzoxaboroles pouvant être utilisée dans les programmes de dépistage. Nous disposons désormais de près de 300 composés dans cette bibliothèque déjà disponibles pour le criblage, d’au moins 450 autres prêts à être synthétisés et d’une bibliothèque virtuelle de près de 7 000 autres. Il est important de noter qu’ils appartiennent à un espace chimique très différent des bibliothèques existantes de liants covalents, augmentant ainsi considérablement le potentiel de découverte de médicaments covalents efficaces à l’avenir.
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A propos de l’auteur
Cet article a été rédigé par Christophe Parsy PhD, MBA, responsable du département chimie médicinale chez Oncodesign Services. Christophe a plus de 23 ans d’expérience en découverte de médicaments. Il est titulaire d’un doctorat en chimie organique de l’Université de Liverpool et d’un Executive MBA de Montpellier Business School.
Reference image :
- Article : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27622821/
- Code PDB : 4WYY