Dégradation ciblée des ARN : principe et promesses thérapeutiques
L’ARN, ou acide ribonucléique, est une macromolécule structurée qui joue un rôle central dans de nombreuses fonctions cellulaires. Si moins de 3 % des transcrits d’ARN sont traduits en protéines, la grande majorité du génome humain est transcrite en ARN non codants (ARNnc), directement impliqués dans des processus biologiques essentiels tels que la régulation de la production de protéines et de l’expression des gènes. En conséquence, de nombreuses maladies, telles que les troubles neurologiques, le diabète, les maladies cardiologiques et cancéreuses, sont liées aux ARN, car les cellules dépendent de l’expression correcte des ARN codants et non codants pour fonctionner. Les ARN sont généralement ciblés par des modalités antisens basées sur les oligonucléotides (ASO) avec succès en clinique et dans les médicaments approuvés par la FDA1.
Cependant, la faible pénétration de la membrane cellulaire, les effets secondaires physiologiques ainsi que l’activation de la réponse immunitaire limitent l’utilisation de l’ASO. Plus important encore, les ASO sont mieux connues pour se lier aux régions non structurées de l’ARN. Étant donné que la majorité des cibles d’ARN sont structurées, la stratégie ASO présente des limites, faisant des régions de structure 3D de l’ARN une cible médicamenteuse précieuse accessible aux petites molécules. Si la liaison des ARN avec de petites molécules est actuellement étudiée de manière intensive par de nombreuses entreprises (PTC Tx, Arrakis Tx, ReviR Tx, Etc…), d’autres moyens de déstabiliser ou de métaboliser les ARN ont récemment vu le jour. Une nouvelle technologie prometteuse attire de plus en plus l’attention : la conversion d’une petite molécule se liant à l’ARN en un dégradateur d’ARN.
Ribotac, l’espoir de cibler les inmédicaments ?
En 2018, le groupe de Disney a signalé les premiers dégradeurs d’ARN ciblés, appelés RIBOTAC ou chimères ciblant la ribonucléase, en induisant une proximité entre l’ARN ciblé, le microARN-96, régulé positivement dans les cellules cancéreuses, et une ribonucléase (RNAse), une nucléase endogène qui régule naturellement Durée de vie de l’ARN.2 Les auteurs ont réussi à dégrader sélectivement la cible in vitro ainsi qu’in vivo dans un modèle murin de métastases du cancer du sein.
Par analogie avec les PROTAC (proteolyse ciblant les chimères) qui ciblent et dégradent les protéines, les RIBOTAC sont de petites molécules hétérobifonctionnelles dotées de deux ogives spécifiques : l’une est capable de se lier sélectivement à l’ARN, la seconde recrute puis active la RNAse L. Le complexe nouvellement formé déclenche la dégradation de l’ARN. .
Peu de temps après sa découverte, cette technologie a été appliquée avec succès à d’autres ARN oncogènes, tels que JUN et MYC, cibles longtemps considérées comme non médicamenteuses et surexprimées dans plus de 20 types de cancer différents.3 Ces dégradeurs du RIBOTAC, synthétisés à partir de liants silencieux, sont puissamment dégradés. les cibles souhaitées et ont donc régulé négativement l’ARN pathogène. En outre, le groupe de Duca a appliqué cette approche intéressante pour lutter contre le SRAS-CoV 2 en conjuguant un liant d’ARN, Covidcil-19, à un recruteur hétérocyclique de RNAse L.4. Le nouveau composé Covidcil RIBOTAC a montré la capacité d’induire un clivage et une dégradation ciblés du construction entière du SRAS-CoV.
Cette nouvelle modalité chimique qui explore des mécanismes d’action innovants offre des perspectives passionnantes pour la compréhension de la biologie de l’ARN et de la fonction des cibles. Cependant, de nombreux écueils demeurent dans le développement de futurs médicaments. La stabilité métabolique de molécules de poids moléculaire aussi élevé est évidemment une préoccupation, tout comme les propriétés au-delà de la règle de 5, même si les PROTAC avancés en clinique tentent de prouver que cela est possible. De plus, le développement d’un ligand hautement spécifique semble crucial puisque les dégradants peuvent en théorie détruire tout ce qu’ils lient et apporter en soi une toxicité inattendue.
Enfin, on peut s’interroger sur le rôle critique de la RNAse L, qui n’est pas exprimée de manière uniforme dans les différents tissus. Si les RIBOTAC dépendent de leurs concentrations endogènes, tous les types de cellules ne seraient pas compatibles avec cette approche. Pour faire face à cette problématique, le développement d’activateurs de RNAse L plus puissants et de nouveaux recruteurs de petites molécules capables d’activer d’autres ribonucléases pourraient apporter une partie de la réponse.
Combiner nos forces pour développer des médicaments à petites molécules ciblant l’ARNm
Récemment, Oncodesign Services et Veritas In Silico ont conclu une coopération commerciale pour développer une offre spécifique liée aux médicaments à petites molécules ciblant l’ARNm. Veritas in silico peut identifier rapidement de nouveaux succès grâce à sa plateforme exclusive de découverte de médicaments, ibVIS®, qui consiste en une identification informatique de la cible d’un ARNm donné ainsi qu’un criblage robuste et quantitatif à haut débit.
Oncodesign Services propose des services intégrés de découverte de médicaments depuis la conception et le design de molécules, jusqu’à l’optimisation et l’évaluation efficaces et intelligentes, pour soutenir la sélection et la nomination de candidats précliniques. Nous avons appliqué avec succès une plateforme exclusive de dégradation de protéines ciblées à la découverte de nouveaux Protacs pour le compte de nos clients. Cette plateforme comprend la conception et la synthèse de bibliothèques de linkers/liants E3 Ligase. La mise en œuvre de tests de dégradation complémentaires (système de détection Nano-Glo® HiBiT et Western blot automatisé) ainsi que la caractérisation biophysique (évaluation de la formation de complexes binaires et ternaires, MST, GCI, Nano DSF) permettent un délai d’exécution rapide pour la preuve de concept. Une plateforme similaire est actuellement mise en œuvre pour la dégradation de l’ARN.
La combinaison de ces deux plateformes d’Oncodesign Services et de Veritas In Silico pourrait contribuer à la découverte de nouveaux liants d’ARNm et de dégradeurs d’ARNm. Veuillez nous contacter si vous souhaitez en savoir plus sur la manière dont cette collaboration pourrait bénéficier à vos programmes de découverte de médicaments.
About the authors
This blog post was written by Christophe Parsy, head of medicinal chemistry & Aurélien Tap, senior medicinal chemist at Oncodesign Services. In their current role, they work to accelerate drug discovery programs from target identification through to IND.
Références:
- Stein CA, Castanotto D. 2017. Mol Ther. 2017;25(5):1069–1075.
- M. D. Disney et al. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6741-6744
- M. D. Disney et al. Nature2023, 618, 169–179.
- M. Duca et al. ACS Cent. Sci.2020, 6, 1647-1650
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