Auteurs
Marc Hillairet de Boisferon, Ismahene Benzaid, Elodie Marie Dit Chatel, Nicolas Hoffmann, and Bruce A Littlefield
Abstract:
Dans le monde entier, de nombreux agents précliniques qui entrent dans les essais cliniques en oncologie ne parviennent pas à démontrer une efficacité suffisante chez les patients pour obtenir l’approbation réglementaire. Ce taux d’échec reflète à la fois une mauvaise compréhension de la complexité des cancers humains ainsi que la faible valeur prédictive des modèles précliniques existants. Les PDX sont désormais largement adoptés car ils préservent mieux les caractéristiques de la tumeur d’origine et fournissent ainsi de meilleurs outils pour la recherche translationnelle. Cependant, la collecte de tumeurs pour la génération de PDX coïncide généralement avec une intervention chirurgicale ou une biopsie initiale, ce qui signifie que les PDX reflètent généralement l’état des tumeurs du patient au moment de la collecte. Malheureusement, cela ne reflète peut-être pas les changements qui surviennent après le traitement, en particulier ceux associés à l’acquisition d’une résistance. Bien que l’analyse des changements associés à l’acquisition d’une résistance serait d’une grande valeur à des fins translationnelles, les possibilités d’obtenir des échantillons primaires initiaux et résistants ultérieurs appariés sont limitées dans la pratique actuelle.
Dans cette étude, nous décrivons l’établissement d’un modèle PDX de cancer du sein luminal avec résistance acquise à l’hormonothérapie. À partir d’un PDX luminal A du cancer du sein qui était à la fois dépendant des œstrogènes et sensible au fulvestrant, nous avons dérivé des tumeurs à croissance retardée dans des conditions de sélection in vivo de privation d’œstrogènes et/ou de traitement par fulvestrant, correspondant ainsi à l’acquisition d’une résistance après hormonothérapie en milieu clinique. . Pour comprendre les changements phénotypiques associés à l’acquisition de résistance, les PDX résistants ont été analysés pour l’expression des récepteurs des œstrogènes et de la progestérone et soumis au séquençage de l’exome entier, au séquençage de l’ARN et à l’analyse de la méthylation de l’ADN, comparativement au PDX parental. Curieusement, tous les PDX résistants dérivés ont montré une perte complète de l’expression de PR par immunohistochimie, quelle que soit la méthode de sélection, alors que l’expression de ER n’était diminuée que dans les PDX résistants sélectionnés par traitement au fulvestrant. Les analyses génétiques ont montré que les tumeurs PDX résistantes se répartissaient en deux signatures transcriptomiques différentes, selon que la résistance était due à la privation d’œstrogènes ou à l’administration de fulvestrant. Comparé à la tumeur parentale naïve, le groupe correspondant au PDX sélectionné par le fulvestrant présentait des voies régulées positivement et négativement associées à des altérations génomiques liées à la thérapie endocrinienne et aux voies KRAS. Il est intéressant de noter que l’autre groupe dans lequel les PDX ont été sélectionnés sans fulvestrant n’a montré que des altérations génomiques partielles. En outre, le séquençage complet de l’exome du PDX a révélé que des mutations similaires de gènes conducteurs existaient dans le PDX parental dérivé résistant et sensible. Enfin, nous avons confirmé la résistance pharmacologique au fulvestrant chez le PDX résistant. De nouvelles expériences étudiant les combinaisons de médicaments dans le contexte de la résistance endocrinienne sont en cours.