Pourquoi les modèles précliniques de cancer échouent-ils toujours en clinique ?
Févrirer 2023 l Olivier DUCHAMP, Head of Translational Pharmacology chez Oncodesign Services
Le taux d’échec des nouveaux médicaments contre le cancer en clinique reste extrêmement élevé : peut-être 95 % des composés testés dans les essais cliniques ne deviendront jamais un médicament. Pourtant, dans le laboratoire de découverte et les travaux précliniques, tout aura semblé prometteur. Au cœur du problème se trouve le fait que des tests précoces pourraient être efficaces pour montrer qu’un composé peut tuer les cellules cancéreuses dans un système modèle préclinique, mais ces modèles ne parviennent pas à identifier ceux qui sont susceptibles d’être tout aussi efficaces lorsqu’ils sont administrés à des humains.
Faut-il continuer à pousser les candidats médicaments anticancéreux en clinique, sachant que 95 % d’entre eux n’apporteront des effets secondaires qu’aux patients impliqués dans les premières phases des essais cliniques ? Devons-nous continuer à dépenser autant d’argent pour si peu de bénéfices cliniques ? Faut-il continuer à sélectionner les candidats médicaments avec les mêmes systèmes d’essais précliniques sans rien changer ?
Bien sûr chez Oncodesign Services, nous ne souhaitons pas continuer ainsi. C’est pourquoi nous encourageons toujours des modèles alternatifs et des innovations technologiques dans le processus de développement préclinique de médicaments dans l’espoir d’inverser cette tendance vertueuse, de limiter les échecs des études de stade avancé et de minimiser les risques potentiels des essais cliniques.
Le modèle préclinique unique du cancer n’existe pas.
Il faut encore jouer avec des panels de modèles, chacun ayant ses propres limites, chaque patient ayant ses propres caractéristiques de cancer. De nombreux articles de recherche sont basés sur des modèles animaux, soulignant que ces modèles jouent toujours un rôle crucial en médecine translationnelle, même à un moment historique où le besoin de trouver des méthodologies alternatives se fait de plus en plus pressant.
Depuis des décennies, nous nous appuyons sur des modèles in vivo dans lesquels des tumeurs sont greffées chez des souris ou des rats. Pour greffer des tumeurs humaines chez des souris ou des rats, les animaux doivent être immunodéprimés. Pourtant, nous savons que le système immunitaire joue un rôle important dans le cancer, et de nombreux médicaments ciblant le système immunitaire humain sont déjà disponibles pour traiter le cancer. Comme ces rongeurs xénogreffés ont un système immunitaire faible, il manque une partie essentielle du modèle.
Pour contrer cela, des cellules immunitaires humaines peuvent être réintroduites chez des souris porteuses de tumeurs humaines afin de mieux imiter la réalité clinique et de les rendre un peu plus prédictives de ce qui pourrait se produire en clinique.
La combinaison de ces souris « immuno-humanisées » avec des tumeurs de xénogreffe dérivées de patients (PDX) prélevées directement sur le patient plutôt qu’avec des cellules cancéreuses cultivées in vitro historiques devrait clairement aider à l’identification des patients qui seraient plus sensibles à un nouveau traitement1. Bien que cela préserve l’histologie et la situation génomique de la tumeur, cela ne suffit toujours pas, car de nombreux composants du microenvironnement tumoral manquent encore.
Peut-on continuer à humaniser les animaux ?
En leur donnant des cellules immunitaires humaines ainsi qu’une tumeur humaine greffée, cela constitue un modèle encore plus réaliste mais complexe. Nous avons démontré qu’une tumeur de patient « chaude » infiltrée par le système immunitaire reste « chaude » lorsqu’elle est greffée chez des souris immuno-humanisées et inversement une tumeur de patient « froide » infiltrée par le système immunitaire reste « froide » lorsqu’elle est greffée chez des souris immuno-humanisées. Ces résultats ont démontré que les cellules tumorales humaines sont capables d’éduquer et de piloter les cellules immunitaires humaines également chez un hôte murin. De plus, nous avons démontré que la tumeur elle-même ou les chimiothérapies agressives modifient le microbiote intestinal (avec les bactéries comme membres les plus nombreux) des patients ou des souris porteuses de tumeurs, et que ces modifications impactent clairement la réponse des tumeurs aux immunothérapies anticancéreuses ( par exemple anti-PD1). Cette sensibilité tumorale aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires devrait être restaurée en regreffant des bactéries bénéfiques pour l’homme chez la souris.
Nous sommes également en mesure d’humaniser le foie des souris afin de mieux prédire le métabolisme des médicaments et leurs toxicités potentielles, et de regrouper tous ces compartiments humains dans un seul animal. Cependant, même si cela serait plus « humain », il reste encore un autre problème : on ne sait toujours pas comment humaniser les fibroblastes associés au cancer (CAF), un composant représentant 10 à 80 % du compartiment stromal tumoral. . Ainsi, lorsque des tumeurs dérivées d’un patient sont greffées chez une souris, les fibroblastes humains sont rejetés et remplacés par des fibroblastes murins. Le fossé entre les rongeurs et les humains doit encore être comblé.
Qu’en est-il du développement de nouveaux candidats médicaments sans prendre en compte le processus de métastase du cancer ?
En réalité, la plupart des patients qui meurent d’un cancer auront développé des métastases. Si les métastases pouvaient être évitées, le cancer serait beaucoup plus facile à traiter, voire à guérir. Mais très peu de nos modèles sont efficaces pour identifier le potentiel métastatique d’une tumeur. La clé des métastases semble résider dans l’interaction des cellules tumorales avec son microenvironnement comprenant les cellules immunitaires, les fibroblastes, les cellules des organes naturels de l’hôte, le microbiote…
Dans les modèles syngéniques, où la souris a toujours un microenvironnement complet avec la même origine des cellules tumorales mais où la tumeur n’est pas humaine, elle est beaucoup plus susceptible de métastaser que dans les modèles xénogéniques où les cellules tumorales et le microenvironnement sont d’origine différente. .
Chez Oncodesign Services, nous savons également que les modèles de tumeurs de rat sont de meilleurs modèles pharmacologiques prédictifs que les modèles de souris. Mais de nombreux fabricants de médicaments restent réticents, incriminant la taille des animaux qui devrait impacter la quantité de composés et le budget nécessaire au développement préclinique.
Au cours de la prochaine décennie, nous devrons probablement changer ou du moins reconsidérer le paradigme des modèles précliniques en oncologie, dans le but d’augmenter nos chances de succès clinique et de bénéfices pour les patients. Le cancer est désormais généralement accepté comme un processus évolutif et écologique avec des interactions complexes entre les cellules tumorales et leur environnement partageant de nombreuses similitudes avec l’évolution de l’organisme, et est généralement examiné comme un processus pathologique caractérisé par des aberrations chromosomiques et une expansion clonale soumise à une sélection darwinienne stochastique au sein d’un processus adaptatif. écosystèmes cellulaires.
Le développement de modèles de tumeurs qui reflètent mieux la biologie humaine reste un travail en cours.
Il s’agit d’un problème important à résoudre si nous voulons mieux prédire la probabilité qu’un composé devienne un médicament anticancéreux efficace et réduire l’énorme taux d’attrition des molécules en clinique.
Depuis 1995, Oncodesign Services développe des modèles allant des modèles syngéniques chimio-induits aux modèles xénogéniques, y compris les modèles génétiquement modifiés, immuno-humanisés et PDX in vivo. Nos connaissances approfondies couvrent un large champ pharmacologique in vivo et in vitro. Plus récemment, nous avons développé des organoïdes de tumeurs humaines in vitro, ou « tumeurs sur puce », qui deviennent désormais des systèmes robustes pour évaluer l’efficacité des médicaments anticancéreux. Dans une publication récente, Wang et al.2 ont illustré l’énorme valeur des organoïdes du cancer du poumon chez les patients en tant que système in vitro utile pour prédire et personnaliser le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon. Tous ces modèles sont de plus en plus robustes et complexes, mais à eux seuls, personne ne permet de prédire de manière réaliste les bénéfices cliniques d’un nouveau candidat médicament.
Chez Oncodesign Services, nous pensons qu’une combinaison de modèles est toujours nécessaire pour permettre la sélection de meilleurs candidats médicaments et une meilleure image de la prédictivité clinique, comme l’ont démontré Hoare et al.3 ont présenté pour la première fois la complémentarité de 3 modèles différents. types de modèles précliniques d’adénocarcinome pancréatique (PDX in vivo, organoïdes ex vivo et cellules tumorales primaires in vitro provenant des mêmes patients). C’est pourquoi nous investissons depuis 30 ans pour construire une plateforme préclinique complète et holistique avec un large panel de technologies autour de nos modèles de cancer, notamment la protéomique, la génomique et la pharmaco-imagerie.
Nous espérons désormais que la mise en œuvre de technologies « d’intelligence artificielle » basées sur les données nous aidera à mieux caractériser les modèles de type humain et à analyser ces combinaisons complexes de modèles afin d’éviter des conclusions trompeuses et, par conséquent, la négligence de caractéristiques cliniques pertinentes. Je pense toujours aux patients qui attendent avec impatience la solution qui guérira leur cancer. C’est notre responsabilité commune.
A propos de l’auteur
Cet article de blog a été rédigé par Olivier Duchamp, chef du département de pharmacologie translationnelle chez Oncodesign Services. Olivier a été présent à la création de l’entreprise et a largement contribué à son développement et à son innovation dans les modèles précliniques et la pharmaco-imagerie.
Vous souhaitez développer un modèle préclinique adapté à votre recherche, nous serions ravis d’en discuter. Contactez-nous via le formulaire de contact ici.
References :
- Julien et al., Clin Cancer Res, 2012
- Cell report, 2023
- Cancer, 2021