Les avantages d’un service intégré de Hit-to-Lead dans la découverte de nouveaux médicaments
Le développement d’une thérapie innovante nécessite de rassembler des preuves à l’appui de l’efficacité de la nouvelle molécule. Pour cela, les entreprises pharmaceutiques doivent respecter des étapes précliniques clés, y compris un processus d’identification de hit-to-lead. L’objectif de la phase Hit-to-Lead (H2L) est d’identifier – après une conception rationnelle et une sélection basée sur une analyse à paramètres multiples – la série de leads la plus prometteuse pour subir un Lead-to-Candidate (L2C), également connu sous le nom de ‘ phase d’optimisation des leads’.
Oncodesign Services, une CRO de premier plan dans la découverte précoce de médicaments, vous guide vers le succès de vos projets grâce à des services intégrés.
Processus de hit-to-lead dans la découverte de médicaments
Qu’est-ce qu’un hit?
Dans le processus de découverte de médicaments, un Hit est un composé qui affiche l’activité biologique souhaitée vers une cible médicamenteuse et reproduit cette activité lorsqu’il est retesté.
Il existe plusieurs méthodes de recherche de Hit telles que le criblage à haut débit (HTS), le criblage virtuel (VS) ou la découverte de médicaments basée sur des fragments (FBDD).
- L’HTS implique de tester un grand nombre de composés contre une protéine cible (criblage biochimique) ou un test cellulaire (criblage phénotypique) pour identifier ceux qui se lient ou modulent l’activité. Cela se fait généralement à l’aide de techniques automatisées qui peuvent tester des milliers de composés en peu de temps.
- Le criblage virtuel implique l’utilisation de techniques informatiques, telles que l’amarrage moléculaire et les simulations de dynamique moléculaire, pour prédire quels composés d’une grande bibliothèque sont susceptibles de se lier à une protéine cible.
Dans l’approche de découverte de médicaments basée sur les fragments (FBDD), de petits fragments de molécules sont identifiés qui se lient à une protéine cible et fonctionnent ensuite comme point de départ pour concevoir des composés plus puissants et sélectifs en développant le fragment ou en liant différents fragments.
Lorsqu’un Hit approprié est sélectionné, il est engagé dans plusieurs cycles itératifs DMTA (Design-Make-Test-Analyze) afin d’améliorer sa puissance, sa sélectivité et ses propriétés ADME précoces pour devenir un Lead.
Qu’est-ce qu’un lead ?
Un lead est un composé chimique au sein d’une série de hits ayant démontrés une activité pharmacologique et biologique robustes sur une cible thérapeutique spécifique. Cette structure chimique est utilisée comme point de départ mais nécessite une optimisation supplémentaire par des modifications chimiques ou des changements structurels, afin d’améliorer son efficacité, sa sélectivité, ses propriétés pharmacocinétiques et son profil d’innocuité.
Pour cela, la phase d’optimisation du lead (LO) vise à améliorer le profil pharmacologique et les propriétés des composés principaux, tels que l’efficacité, la sécurité, le métabolisme, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, pour les rendre aptes au développement d’un médicament. Le processus LO comprend des modifications chimiques, des études de relation structure-activité (SAR) et des tests biologiques dans des modèles animaux pertinents.
Qu’est-ce que le processus Hit-To-Lead ?
La phase de Hit-to-Lead (H2L) consiste à établir rapidement et rigoureusement la compréhension des Structure-Activity-Relationships (SAR) des différentes séries de hits. À partir d’une campagne de recherche de Hits qui a identifié plusieurs séries de Hits, la qualification et la caractérisation des Hit sont réalisées par diverses méthodes orthogonales, y compris des tests biophysiques, biocellulaires et ADME, afin de recommander la série de Hit la plus prometteuse.
En fonction du regroupement de la série Hits identifiée lors de l’étape de sélection, l’étape du Hit-to-lead (H2L) est généralement initiée sur un minimum de 3-4 chémotypes différents, conduisant à la sélection d’au moins 2 séries pour la Phase du lead au candidat (L2C) ou d’optimisation de lead (LO). Nous recommandons de générer des séries de pistes de secours car cela augmente la probabilité de succès et réduit les taux d’attrition, en particulier dans les phases de développement préclinique en aval coûteuses.
L’objectif principal à la fin de l’étape Hit-to-Lead (H2L) est de fournir une évaluation comparative et une évaluation de toutes les séries de hits, afin de sélectionner les séries chimiquement différentes les plus prometteuses avec des propriétés de type médicament pour subir une phase ultérieure d’optimisation des pistes. .
Une phase accélérée Hit-to-lead (H2L) peut prendre en moyenne 6 à 9 mois, conçue pour valider et sélectionner efficacement des séries de type médicament pour la phase Lead-to-Candidate (L2C), en atteignant les critères souhaités. Les critères du Lead seront établis à partir d’un Candidat Drug Target Profile (CDTP) défini en collaboration avec le Promoteur.
Oncodesign Services propose des services intégrés en hit-to-lead
Oncodesign Services est une organisation de recherche sous contrat (CRO) dont la mission est de contribuer à la découverte de nouveaux agents thérapeutiques à fort besoin médical non satisfait pour le compte de ses clients.
Chez Oncodesign Services, nous abordons le processus de découverte de médicaments avec une vision claire du résultat souhaité à l’esprit. Cela inclut la prise en compte de facteurs tels que l’utilisation prévue, le schéma posologique et la fréquence recommandés, la méthode d’administration, les exigences de sécurité et d’efficacité nécessaires définissant le profil de produit cible (TPP). Ces considérations façonnent la stratégie globale de développement précoce des médicaments. La stratégie est ensuite traduite en éléments et mesures tangibles dans le profil de cible de médicament candidat (CDTP), en s’alignant sur l’objectif du programme et du portefeuille.
Oncodesign Services s’engage à exécuter les processus Hit-to-lead (H2L) dans un modèle d’optimisation multi-paramètres (MPO) et applique une méthodologie de « traitement immédiat », où les composés sont automatiquement traités dans la cascade de criblage, se traduisant en DMTA rapide (« Design-Make-Test-Analyze ») cycles itératifs d’optimisation.
Nos services Hit-to-lead (H2L) incluent :
- Chimie médicinale
- Conception de médicaments basée sur la structure / modélisation moléculaire (CADD)
- Biophysique SPR, DSF, ITC, RMN
- Biochimie et biologie in vitro
- DMPK in vitro et in vivo
- Évaluation précoce de la sécurité
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