Lung models - Oncodesign Services

Modèles intestinaux

Circle Oncodesign Services

Inflammation

Autoimmunity models Dermal models Gut models Kidney models Liver models Lung models Systemic Inflammation Models

Etudes précliniques pour les maladies inflammatoires de l’intestin

 

Les maladies inflammatoires aiguës et chroniques du tractus gastro-intestinal peuvent être déclenchées par plusieurs causes telles qu’une intolérance alimentaire, une immunothérapie ou une dysrégulation immunitaire. Les modèles d’inflammation intestinale reposant sur des rongeurs, disponibles via nos services, permettent de déchiffrer les mécanismes qui déclenchent et entretiennent des maladies chez l’Homme.

Oncodesign Services propose plusieurs modèles précliniques utilisables pour diverses pathologies intestinales, et offre le développement de nouveaux modèles d’inflammation intestinale récemment décrits dans la littérature.

NOUS CONTACTER

Critères d’évaluation pour l’inflammation intestinale

  • Score clinique, le « Disease Activity Index (DAI) »
  • Examen histopathologique du côlon, préparé selon la méthode du rouleau suisse
    • Coloration à l’hématoxyline/phloxine pour évaluer l’inflammation
    • Coloration au bleu alcian/PAS pour évaluer la production de mucus par les cellules caliciformes
  • Poids corporel
  • Consistance des selles
  • Sang dans les selles
  • Expression génique dans le côlon, par PCR quantitative/génétique
  • Surveillance de biomarqueurs/médicaments

Découvrez les solutions d’Oncodesign Services pour les maladies inflammatoires de l’intestin

  • Modèles In vivo
    • Colite aiguë induite par le DSS
    • Colite aiguë induite par le DSS chez des souris humanisées avec des cellules CD34+
    • Colite chronique induite par le DSS + anticorps anti-CTLA4
    • Colite chronique induite par des cycles répétés de DSS
    • Colite légère induite par des anticorps anti-CD40 chez des souris C57b6 RAG2-/-
    • Colite spontanée chez des souris IL-10 -/-

Modèles humanisés pour l’inflammation intestinale

Oncodesign Services dispose d’une solide expérience en matière d’humanisation de souris comme aide à la recherche sur le cancer. Ces techniques ont également été déployées dans d’autres domaines thérapeutiques. Les souris BRGSF-HIS (« human immune system », système immunitaire humain) sont des animaux super-immunodéficients (pas de lymphocytes T/B/NK) qui ont été humanisés avec des cellules souches hématopoïétiques humaines CD34+ et qui possèdent un compartiment de cellules dendritiques humaines pouvant être boostées par le facteur de croissance FLT3L.

Le modèle murin BRGSF-HIS de colite induite par le DSS présente des schémas d’expression génique similaires de certaines cytokines et chimiokines chez les souris standard et humanisées, avec des élévations du TNF-α, du CCl2, du CXCl2, du CCl3, du CCl4, du CXCl10, de l’IL-12 et de l’IL-17f sur sept jours de traitement.

Integrated Drug Discovery Services by Oncodesign

Etude de cas sur les inflammations intestinales

Étude de cas N° 1 Colite aiguë induite par le DSS

Du DSS est ajouté à l’eau de boisson dans le cadre d’un protocole de traitement de 7 jours. Le tacrolimus (immunosuppresseur également appelé FK-506) limite partiellement l’évolution de la pathologie, comme le montre l’indice d’activité de la maladie (DAI). Les animaux non traités présentent une augmentation de la taille et du poids de la rate à J7, ainsi qu’un raccourcissement du côlon. Le tacrolimus limite l’accumulation de cellules inflammatoires dans la rate. L’expression des cytokines peut être mesurée par PCR quantitative, et un profil inflammatoire classique est généralement observé, avec des taux élevés d’IL-1a, d’IL-1b et d’IL-6.

 

Gut - DSS colitis model graph Tacrolimus
Gut models

Étude de cas N° 2 : Modèle de colite chronique induite par le DSS + anticorps anti-CTLA4

Les approches immuno-oncologiques apportent de nouveaux traitements prometteurs contre le cancer, mais s’accompagnent d’un certain nombre d’effets secondaires qui doivent être gérés cliniquement. Ceux-ci résultent généralement d’une hyper-activation du système immunitaire qui peut affecter l’intestin, la peau, le foie ou les glandes endocrines. Plus d’1/3 des patients recevant l’ipilimumab, un anticorps anti-CTLA4, rapportent ainsi des symptômes de colite.

Ce même anticorps est utilisé par Oncodesign-Services pour créer un modèle de colite chronique en associant l’anticorps au DSS comme inducteur de colite standard. Les souris se rétablissent généralement de la colite induite par le DSS après l’arrêt du produit à J7, mais le traitement anti-CTLA4 retarde la phase de récupération, mimant en cela une colite chronique.

 

Gut - DSS CTLA4 chronic colitis model BW graph

NOUS CONTACTER

  • Références

    (1) DSS-induced acute colitis

    • Model characteristics :

    Chassaing B, Aitken JD, Malleshappa M, Vijay-Kumar M. Dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice. Curr Protoc Immunol. 2014 Feb 4;104:15.25.1-15.25.14. doi: 10.1002/0471142735.im1525s104. PMID: 24510619; PMCID: PMC3980572. https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471142735.im1525s104

     

    • Implication of the immune system:

    Bauer C, Duewell P, Mayer C, Lehr HA, Fitzgerald KA, Dauer M, Tschopp J, Endres S, Latz E, Schnurr M. Colitis induced in mice with dextran sulfate sodium (DSS) is mediated by the NLRP3 inflammasome. Gut. 2010 Sep;59(9):1192-9. doi: 10.1136/gut.2009.197822. Epub 2010 May 4. PMID: 20442201. https://gut.bmj.com/content/59/9/1192.long

     

    • Role of microbiota

    Wu Z, Huang S, Li T, Li N, Han D, Zhang B, Xu ZZ, Zhang S, Pang J, Wang S, Zhang G, Zhao J, Wang J. Gut microbiota from green tea polyphenol-dosed mice improves intestinal epithelial homeostasis and ameliorates experimental colitis. Microbiome. 2021 Sep 7;9(1):184. doi: 10.1186/s40168-021-01115-9. PMID: 34493333; PMCID: PMC8424887. https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-021-01115-9

     

    Rodríguez-Nogales A, Algieri F, Garrido-Mesa J, Vezza T, Utrilla MP, Chueca N, García F, Rodríguez-Cabezas ME, Gálvez J. Intestinal anti-inflammatory effect of the probiotic Saccharomyces boulardii in DSS-induced colitis in mice: Impact on microRNAs expression and gut microbiota composition. J Nutr Biochem. 2018 Nov;61:129-139. doi: 10.1016/j.jnutbio.2018.08.005. Epub 2018 Sep 1. PMID: 30236870. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0955286318305333?via%3Dihub

     

    • Compound efficacy:

    Miao F, Shan C, Ma T, Geng S, Ning D. Walnut oil alleviates DSS-induced colitis in mice by inhibiting NLRP3 inflammasome activation and regulating gut microbiota. Microb Pathog. 2021 May;154:104866. doi: 10.1016/j.micpath.2021.104866. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33775855. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0882401021001388?via%3Dihub

     

    Okada Y, Maeda N, Takakura S, Miyata K, Koshiba M. Tacrolimus ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice: implication of interferon-γ and interleukin-1β suppression. Biol Pharm Bull. 2011;34(12):1823-7. doi: 10.1248/bpb.34.1823. PMID: 22130237. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/34/12/34_12_1823/_article

     

    (2) DSS-induced acute colitis in CD34+ humanized mice

    Manzini R, Schwarzfischer M, Atrott K, Laimbacher A, Lang S, Wawrzyniak M, Rickenbacher A, Turina M, Hruz P, Lissner D, Siegmund B, Rogler G, Scharl M, Spalinger MR. Combination of Vedolizumab With Tacrolimus Is More Efficient Than Vedolizumab Alone in the Treatment of Experimental Colitis. Inflamm Bowel Dis. 2021 Nov 15;27(12):1986-1998. doi: 10.1093/ibd/izab063. PMID: 33847343. https://academic.oup.com/ibdjournal/article/27/12/1986/6224889?login=false

     

    (3) DSS + anti-CTLA4 antibody-induced chronic colitis

    Zhang S, Liang W, Luo L, Sun S, Wang F. The role of T cell trafficking in CTLA-4 blockade-induced gut immunopathology. BMC Biol. 2020 Mar 17;18(1):29. doi: 10.1186/s12915-020-00765-9. PMID: 32183814; PMCID: PMC7079427: https://bmcbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12915-020-00765-9

    Chao G, Li X, Ji Y, Zhu Y, Li N, Zhang N, Feng Z, Niu M. MiR-155 controls follicular Treg cell-mediated humoral autoimmune intestinal injury by inhibiting CTLA-4 expression. Int Immunopharmacol. 2019 Jun;71:267-276. doi: 10.1016/j.intimp.2019.03.009. Epub 2019 Mar 28. PMID: 30927737. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576918310270?via%3Dihub

     

    Bertrand A, Kostine M, Barnetche T, Truchetet ME, Schaeverbeke T. Immune related adverse events associated with anti-CTLA-4 antibodies: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2015 Sep 4;13:211. doi: 10.1186/s12916-015-0455-8. PMID: 26337719; PMCID: PMC4559965. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-015-0455-8

     

    (4) Repeated DSS cycles-induced chronic colitis

    Melgar S, Karlsson A, Michaëlsson E. Acute colitis induced by dextran sulfate sodium progresses to chronicity in C57BL/6 but not in BALB/c mice: correlation between symptoms and inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005 Jun;288(6):G1328-38. doi: 10.1152/ajpgi.00467.2004. Epub 2005 Jan 6. PMID: 15637179. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00467.2004?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org

     

    Oh SY, Cho KA, Kang JL, Kim KH, Woo SY. Comparison of experimental mouse models of inflammatory bowel disease. Int J Mol Med. 2014 Feb;33(2):333-40. doi: 10.3892/ijmm.2013.1569. Epub 2013 Nov 27. PMID: 24285285. https://www.spandidos-publications.com/ijmm/33/2/333

     

    Rangan P, Choi I, Wei M, Navarrete G, Guen E, Brandhorst S, Enyati N, Pasia G, Maesincee D, Ocon V, Abdulridha M, Longo VD. Fasting-Mimicking Diet Modulates Microbiota and Promotes Intestinal Regeneration to Reduce Inflammatory Bowel Disease Pathology. Cell Rep. 2019 Mar 5;26(10):2704-2719.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.02.019. PMID: 30840892; PMCID: PMC6528490. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30181-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124719301810%3Fshowall%3Dtrue

     

    (5) Anti-CD40-induced mild colitis in C57BL/6 RAG2-/- mice

    • Protocol:

    Joyce-Shaikh B, Cua DJ, Bauché D. Induction and Analysis of Anti-CD40-induced Colitis in Mice. Bio Protoc. 2019 Feb 5;9(3):e3153. doi: 10.21769/BioProtoc.3153. PMID: 33654962; PMCID: PMC7854191.

    https://en.bio-protocol.org/en/bpdetail?id=3153&type=0

     

    • Mechanism:

    Kumar AA, Delgado AG, Piazuelo MB, Van Kaer L, Olivares-Villagómez D. Innate CD8αα+ lymphocytes enhance anti-CD40 antibody-mediated colitis in mice. Immun Inflamm Dis. 2017 Jun;5(2):109-123. doi: 10.1002/iid3.146. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28474503; PMCID: PMC5418141. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iid3.146

     

    Ogrinc Wagner A, Friedrich V, Barthels C, Marconi P, Blutke A, Brombacher F, Brocker T. Strain specific maturation of Dendritic cells and production of IL-1β controls CD40-driven colitis. PLoS One. 2019 Jan 17;14(1):e0210998. doi: 10.1371/journal.pone.0210998. PMID: 30653608; PMCID: PMC6336277. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0210998

     

    • Efficacy testing:

    Liu C, Lin J, Langevine C, Smith D, Li J, Tokarski JS, Khan J, Ruzanov M, Strnad J, Zupa-Fernandez A, Cheng L, Gillooly KM, Shuster D, Zhang Y, Thankappan A, McIntyre KW, Chaudhry C, Elzinga PA, Chiney M, Chimalakonda A, Lombardo LJ, Macor JE, Carter PH, Burke JR, Weinstein DS. Discovery of BMS-986202: A Clinical Tyk2 Inhibitor that Binds to Tyk2 JH2. J Med Chem. 2021 Jan 14;64(1):677-694. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01698. Epub 2020 Dec 28. PMID: 33370104. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01698

     

    Arranz A, Reinsch C, Papadakis KA, Dieckmann A, Rauchhaus U, Androulidaki A, Zacharioudaki V, Margioris AN, Tsatsanis C, Panzner S. Treatment of experimental murine colitis with CD40 antisense oligonucleotides delivered in amphoteric liposomes. J Control Release. 2013 Feb 10;165(3):163-72. doi: 10.1016/j.jconrel.2012.11.008. Epub 2012 Nov 21. PMID: 23178664. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365912008048?via%3Dihub

     

    (6) Spontaneous colitis in IL-10 -/- mice

    • Mechanism:

    Gunasekera DC, Ma J, Vacharathit V, Shah P, Ramakrishnan A, Uprety P, Shen Z, Sheh A, Brayton CF, Whary MT, Fox JG, Bream JH. The development of colitis in Il10-/- mice is dependent on IL-22. Mucosal Immunol. 2020 May;13(3):493-506. doi: 10.1038/s41385-019-0252-3. Epub 2020 Jan 13. PMID: 31932715; PMCID: PMC7566780. https://www.mucosalimmunology.org/article/S1933-0219(22)00314-2/fulltext

     

    Wilson MS, Ramalingam TR, Rivollier A, Shenderov K, Mentink-Kane MM, Madala SK, Cheever AW, Artis D, Kelsall BL, Wynn TA. Colitis and intestinal inflammation in IL10-/- mice results from IL-13Rα2-mediated attenuation of IL-13 activity. Gastroenterology. 2011 Jan;140(1):254-64. doi: 10.1053/j.gastro.2010.09.047. Epub 2010 Oct 14. PMID: 20951137; PMCID: PMC3006653. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0016-5085(10)01456-3

     

    Kopper JJ, Theis KR, Barbu NI, Patterson JS, Bell JA, Gettings JR, Mansfield LS. Comparison of Effects of Trichuris muris and Spontaneous Colitis on the Proximal Colon Microbiota in C3H/HeJ and C3Bir IL10-/- Mice. Comp Med. 2021 Feb 1;71(1):46-65. doi: 10.30802/AALAS-CM-20-000021. Epub 2020 Dec 17. PMID: 33334395; PMCID: PMC7898169. https://www.ingentaconnect.com/content/aalas/cm/2021/00000071/00000001/art00002

     

    Shen B, Hu J, Song H, Wang Z, Fan J, Sun Y, Wang Q. Antibiotics exacerbated colitis by affecting the microbiota, Treg cells and SCFAs in IL10-deficient mice. Biomed Pharmacother. 2019 Jun;114:108849. doi: 10.1016/j.biopha.2019.108849. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30974386. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332219303634?via%3Dihub

     

    Mitchell J, Kim SJ, Koukos G, Seelmann A, Veit B, Shepard B, Blumer-Schuette S, Winter HS, Iliopoulos D, Pothoulakis C, Im E, Rhee SH. Colonic Inhibition of Phosphatase and Tensin Homolog Increases Colitogenic Bacteria, Causing Development of Colitis in Il10-/- Mice. Inflamm Bowel Dis. 2018 Jul 12;24(8):1718-1732. doi: 10.1093/ibd/izy124. PMID: 29788382; PMCID: PMC6231371. https://academic.oup.com/ibdjournal/article/24/8/1718/4999451?login=false

     

    (7) Humanized models / BRGSF-HIS model

    Negi S, Saini S, Tandel N, Sahu K, Mishra RPN, Tyagi RK. Translating Treg Therapy for Inflammatory Bowel Disease in Humanized Mice. Cells. 2021 Jul 21;10(8):1847. doi: 10.3390/cells10081847. PMID: 34440615; PMCID: PMC8393385. https://www.mdpi.com/2073-4409/10/8/1847

     

    Case studies for gut inflammation diseases

    #1 DSS-induced Acute Colitis : Same references as above

    #2: DSS + Anti-CTLA4 Antibody-induced Chronic Colitis Model : Same references as above